De eerste vijf jaren van zijn regering waren een een schoolvoorbeeld van goed landsbestuur. Hij beëindigde de slechte toestanden die ontstaan waren door corrupte ambtenaren in de provincies (deze waren het ergst in Egypte). Hij liet feesten en gevechten in de arena's organiseren en sprak met de burgers op straat over het bestuur. Hij deelde bonnen uit voor gratis koren, meubels en dergelijke en zei (en bewijst dat ook) dat hij wilde regeren naar het voorbeeld van zijn voorganger keizer Augustus. Mogelijk had Claudius op het laatste moment zijn laatste wil nog herzien ten gunste van zijn zoon Britannicus. Julia zou die dan hebben weten te verduisteren. 

Poppaea was getrouwd met Rufrius Crispinus, de prefect van de praetoriaanse garde onder Claudius. Ze werd de maitresse en later de vrouw van Otho (de latere keizer), waarmee Nero zeer bevriend was..

Opgestookt door Poppaea besloote Nero zich in 58 n. Chr. te ontdoen van zijn moeder. Dat was niet makkelijk. Agrippina had dat namelijk voelen aankomen: om zichzelf immuun te maken nam ze dagelijks minieme hoeveelheden gif in. Mama vergiftigen was dus geen optie. Naar verluidt had Nero in de verblijven van de keizerlijke moeder een vals plafond laten monteren dat met een hendel kon worden losgemaakt. Het plan was Agrippina eronder te verpletteren. Ze kwam erachter, dus dat lukte ook niet.

Een scheepsramp dan maar. Nero liet een schip prepareren zodat het op een willekeurig ogenblik tot zinken kon worden gebracht. Agrippina ging aan boord, maar weer mislukte het. Nero had er niet aan gedacht dat ook scheepslui niet graag verdrinken, de matrozen wisten het schip drijvende te houden. Een van Agrippina's bedienden riep uit: "ik ben Agrippina, ik ben Agrippina!" in de hoop een voorkeursbehandeling te krijgen. Ze werd doodgeknuppeld. Waarop de échte Agrippina een verstandige beslissing nam: ze sprong overboord ze zwom naar de kust (zij was een uitstekend zwemster door dagelijkse training tijdens haar vroegere ballingsschap), waarna een visser haar het leven redde. Uiteindelijk stuurde Nero gewoon soldaten naar haar villa in Baiae om haar in haar slaapkamer te vermoorden.. Toen ze hen zag naderen trok zij haar kleren uit en riep ze hen toe: "Doorboort mijn buik, die zo'n monsterlijke zoon heeft voortgebracht!"

Bang voor de reacties in Rome trok Nero zich terug in Napels en zond de senaat een brief waarin hij een verklaring gaf voor de dood van zijn moeder. Pas zes maanden later durfde hij naar Rome terug te keren waar hij triomfantelijk werd onthaald.

Nadat Nero Otho uit Rome had weggestuurd door hem tot gouverneur van Lusitania ( Portugal) te benoemen, en zijn echtgenote Claudia Octavia ter dood had laten brengen wegens overspel. kon de achtergebleven Poppaea zijn maitresse en in 62 zijn tweede vrouw worden. In 63 kreeg zij een dochter, Claudia Neronis, waar Nero zo verrukt van was dat hij de baby onmiddellijk verhief tot Augusta. De nieuwe keizerin stierf echter al na een paar maanden.

Vanaf dat moment ging het echter bergafwaarts met Nero's bewind. In Germania Inferior brak er een grote opstand uit onder de Bataven (59-71). 

Nero organiseerde de hulpverlening en stelde zijn tuinen open voor de slachtoffers. Maar al gauw ging het hardnekkige gerucht dat Nero zelf de brand had laten aansteken omdat hij zich zou hebben geërgerd aan de lelijke oude gebouwen in de stad. . Sommigen beweerden zelfs dat Nero op een hoge toren had staan te genieten van het imposante schouwspel en luidkeels een lied had staan zingen over de val van Troje. Ook zou hij op die manier hebben ruimte willen creëren voor een nieuw en groter paleis. Inderdaad liet Nero na de brand een nieuw paleis, de Domus Aurea, bouwen. Toch spreekt er objectief gezien meer tegen dan vóór de brandstichting. Nero was op dat moment 50 km. verderop. Het vuur begon niet in de buurt waar de Domus Aurea kwam te liggen en ook Nero' s eigen paleis werd door de brand getroffen. Bovendien zou brandstichting de populariteit van de keizer, die toch al tanende was, geen goed doen. De herbouw van de stad koste Nero bovendien ook nog eens handen vol geld.

Toen Nero er alsmaar niet in slaagde om de verdenking van zich af te schudden, wees hij de Christenen als schuldigen aan. Dat was een slimme zet. De Christenen met hun vreemde geloof, werden toch al met argusogen bekeken. De Romeinse machthebbers waren bang dat hun afkerigheid van de Romeinse staatsgodsdienst zou leiden tot ondermijning van het gezag. De Christenen verachtten de Goden die eeuwenlang de Romeinse staat hadden beschermd en tot het machtigste rijk op aarde hadden gemaakt. "Van die goddelozen kun je verwachten dat ze de stad in brand steken. Ze verkondigen zelfs, dat eens het vuur uit de hemel zal neerdalen om de heidense wereld te vernietigen." 

Ook de mateloze ijdelheid van Nero stuitte de Romeinse aristocratie tegen de borst. Nu hij niet langer de wakende blik van zijn moeder hoefde te vrezen, durfde hij eindelijk toe te geven aan zijn artistieke en sportieve "ambities". Zo was het een langgekoesterde wens van hem om een renwagen met een vierspan te mennen en om op het toneel de citer te spelen. Nero leek niet meer te stoppen zodat het Seneca en Burrus het beste leek om hem dan maar toestemming te geven voor zijn wensen. Dus werd er een terrein afgebakend. Het Romeinse volk werd persoonlijk door Nero uitgenodigd. Tijdens Nero's optreden mocht niemand het theater verlaten. Mannen die stierven van verveling deden alsof ze echt doodgingen, want dan werden ze naar buiten gedragen. Het feit dat dit zijn reputatie geen goed deed, zorgde er niet voor dat hij er zelf genoeg van kreeg. Integendeel, hij werd er juist door aangemoedigd. Om zijn eigen schande te verzachten, liet hij de zonen en dochters van aanzienlijke families vernederen door ze ook op het toneel te laten optreden.

Nero's leefwijze, de herbouw van Rome, zijn nieuwe paleis en de oorlogen kostten veel geld. Om aan de benodigde financiële middelen te komen eiste Nero grote bijdragen van de steden en de provincies. Onder de senatoren groeide het verzet tegen de keizer met de dag. In 65 n. Chr. manifesteerde deze onvrede zich in de samenzwering van Gaius Calpurnius Piso, maar deze werd ontdekt. Hoewel het complot  veel indruk maakte op Nero, die (net als zijn voorganger Claudius) toch al achtervolgd werd door zijn angst om vermoord te worden. In reactie verviel hij tot nog grotere schanddaden. 

Kort daarna werd er opnieuw een samenzwering tegen Nero ontdekt. Ook deze mislukte. Een opstand van Iulius Vindex in Gallie, die de steun kreeg van Galba in Spanje, leidde uiteindelijk tot Nero's ondergang. De praetorianen, die waren omgekocht, riepen Galba uit tot keizer. Nero vluchtte weg uit Rome en liet zich op 9 juni 68 n.Chr. door een vrijgelaten slaaf om het leven brengen nadat hij door de senaat was veroordeeld tot de dood door geseling. Stervend sprak hij de woorden: "Welk een kunstenaar sterft er met mij."